Vie di segnalazione nell'obesità: meccanismi e interventi terapeutici

Oct 27, 2023

Trasduzione del segnale e terapia mirata volume 7, numero articolo: 298 (2022) Citare questo articolo

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L’obesità è una malattia cronica complessa e una sfida globale per la salute pubblica. Caratterizzata da un eccessivo accumulo di grasso nel corpo, l’obesità aumenta notevolmente il rischio di diverse malattie, come il diabete di tipo 2, le malattie cardiovascolari e la steatosi epatica non alcolica, ed è collegata a una minore aspettativa di vita. Sebbene l’intervento sullo stile di vita (dieta ed esercizio fisico) abbia effetti notevoli sulla gestione del peso, ottenere un successo a lungo termine nella perdita di peso è estremamente impegnativo e la prevalenza dell’obesità continua ad aumentare in tutto il mondo. Negli ultimi decenni, la fisiopatologia dell’obesità è stata ampiamente studiata e un numero crescente di vie di trasduzione del segnale sono state implicate nell’obesità, rendendo possibile combattere l’obesità in modo più efficace e preciso. In questa recensione, riassumiamo i recenti progressi nella patogenesi dell’obesità provenienti da studi sia sperimentali che clinici, concentrandoci sulle vie di segnalazione e sul loro ruolo nella regolazione dell’assunzione di cibo, dell’omeostasi del glucosio, dell’adipogenesi, della termogenesi e dell’infiammazione cronica. Discuteremo anche degli attuali farmaci anti-obesità, nonché dei composti per la perdita di peso negli studi clinici, che prendono di mira questi segnali. L’evoluzione della conoscenza sulla trasduzione del segnale potrebbe far luce sulla direzione futura della ricerca sull’obesità, mentre ci muoviamo verso una nuova era della medicina di precisione.

L'obesità, definita come indice di massa corporea (BMI) ≥ 30 kg/m2, è una malattia cronica complessa caratterizzata da un eccessivo accumulo di grasso o tessuto adiposo nel corpo.1 Secondo un rapporto della Non-Communicable Disease Risk Factor Collaboration , la prevalenza dell'obesità è aumentata in tutto il mondo dal 1975 al 2016, variando dal 3,7% in Giappone al 38,2% negli Stati Uniti.2 L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) descrive l'obesità come uno dei problemi di salute pubblica più palesemente visibili e sottovalutati che aumentano il rischio di molteplici malattie, come il diabete di tipo 2 (T2D), le malattie cardiovascolari, l'ipertensione, la steatosi epatica non alcolica e alcuni tumori.3,4,5,6 Sebbene la relazione positiva tra obesità e mortalità/morbilità individuale sia riconosciuta da più di 20 anni, la prevalenza globale dell’obesità continua ad aumentare e l’OMS stima che un adulto su cinque in tutto il mondo sarà obeso entro il 2025.4

Di solito, l'obesità si verifica quando l'apporto energetico del corpo supera il dispendio energetico, che è influenzato da fattori ereditari, fisiologici e/o ambientali.7,8 Infatti, studi di associazione sull'intero genoma hanno identificato più di 300 polimorfismi a singolo nucleotide e 227 varianti genetiche. correlati all'obesità, sebbene il loro impatto funzionale sul fenotipo obeso sia ancora un mistero.9,10 Prove sempre più numerose dimostrano che stili di vita non salutari portano all'obesità.11,12,13,14 Inoltre, l'esposizione a interferenti endocrini ambientali come il bisfenolo A e i perfluoroalchili sostanze aumentano anche la suscettibilità all'obesità.15,16,17,18 Ancor peggio, questi fattori acquisiti non solo disturbano l'equilibrio del metabolismo energetico a livello post-trascrizionale,19 ma modificano anche l'eredità epigenetica degli individui e quindi rendono la loro prole più suscettibile all'obesità. obesità.20,21,22

Con i progressi della scienza e della tecnologia, nonché la rapida crescita dell’industria farmaceutica, sono stati raggiunti enormi risultati nella lotta contro l’obesità;23,24,25 sono state adottate diverse strategie, come la restrizione calorica, la gestione dello stile di vita, la farmacoterapia e la chirurgia bariatrica. sono stati proposti come rimedi anti-obesità.26,27,28,29 Tuttavia, questi interventi non sono in grado di soddisfare la portata globale dei bisogni medici. Recentemente sono stati rivelati numerosi fattori/segnali coinvolti nella regolazione dell'appetito e nell'assorbimento, immagazzinamento e consumo dell'energia periferica.30,31,32 Queste progressioni gettano luce sulla comprensione dell'insorgenza dell'obesità. Alcuni composti che prendono di mira questi segnali sono stati tradotti in usi clinici. Ad esempio, la regolazione dell’appetito, un punto focale della ricerca anti-obesità, è regolata sia dalla via centrale della melanocortina che da segnali periferici come la leptina e gli ormoni intestinali. Il peptide glucagone-simile 1 (GLP-1), un ormone derivato dall'intestino in grado di diminuire i livelli di zucchero nel sangue e migliorare la tolleranza al glucosio promuovendo la secrezione di insulina attraverso le vie di segnalazione basate sull'adenosina monofosfato ciclico (cAMP),33,34,35 può anche ridurre l'appetito stimolando direttamente il trascritto regolato da proopiomelanocortina (POMC)/cocaina e anfetamine (CART) (neuroni anoressigeni) ma sopprimendo i neuroni della proteina correlata all'agouti (AgRP)/neuropeptide Y (NPY) (neuroni oressigenici) attraverso l'acido γ-aminobutirrico (GABA )-dipendente.32 Questi risultati rendono il GLP-1 un bersaglio cruciale per il trattamento dell'obesità e di altri disturbi metabolici.36,37,38 Infatti, Liraglutide, una sorta di analogo del GLP-1, è stato introdotto nel trattamento clinico di T2D e obesità.